Los β-Glucanos (beta-glucanos) son polisacáridos de monómeros D-glucosa ligados con enlaces glucosídicos. Los beta-glucanos son un grupo muy diverso de moléculas que pueden variar en relación a su masa molecular, solubilidad, viscosidad, y configuración tridimensional. Normalmente, se presentan como celulosa en las plantas, el salvado de los granos de cereales, la pared celular de la levadura del panadero, algunos hongos, setas y bacterias. Algunas formas de beta-glucanos son útiles en la nutrición humana como agentes de textura y como suplementos de fibra soluble, pero pueden ser problemáticos en el proceso de elaboración de la cerveza.
Levaduras, hongos medicinales son derivados de beta-glucanos notables por su capacidad para modular el sistema inmunitario. Investigaciones han demostrado que beta-glucanos insolubles (1,3 / 1,6), tienen mayor actividad biológica que sus homólogos beta-glucanos solubles (1,3 / 1,4). Las diferencias entre los enlaces de beta-glucano y su estructura química, en relación a la solubilidad, el modo de acción, y la actividad biológica en general son muy importantes.
Fuentes de Beta-glucano en la naturaleza
Una de las fuentes más comunes de la beta (1,3) D-glucano para el uso de suplementos se deriva de la pared celular de la levadura (Saccharomyces cerevisiae). Sin embargo, los beta (1,3) (1,4) glucanos también son extraídos de los salvados de algunos granos como la avena y cebada, y en un grado menor en el centeno y el trigo. La versión beta (1,3) D-glucanos de la levadura son a menudo insolubles. Las que se extraen de los granos tienden a ser tanto solubles como insolubles. Otras fuentes incluyen algunos tipos de algas y varias especies de hongos, como reishi (Ganoderma lucidum), shiitake (Lentinus edodes), maitake (Grifola frondosa), Schizophyllum commune, Trametes versicolor, Inonotus obliquus (seta chaga) y enokitake (Flammulina velutipes)
Beta-glucano y el sistema inmunitario
Beta-glucanos son conocidos como "modificadores de respuesta biológica" por su capacidad de activar el sistema inmunitario. Los inmunólogos de la Universidad de Louisville, descubrieran que un receptor en la superficie de las células inmunes llamado Receptor del Complemento 3 (CR3 o CD11b / CD18) es responsable de la unión a beta-glucanos, permitiendo que las células inmunes las reconozcan como "no-yo." Sin embargo, cabe señalar que la actividad de beta-glucanos es diferente de algunos fármacos que tienen la capacidad de sobre-estimulación del sistema inmunitario. Algunos fármacos tienen el potencial de empujar al sistema inmune a una estimulación excesiva, y por lo tanto están contraindicados en individuos con enfermedades autoinmunes, alergias o infecciones por hongos. Beta-glucanos hacen el sistema inmunitario funcionar mejor sin llegar a ser demasiado activo. Además de mejorar la actividad del sistema inmunitario, los beta-glucanos ayudan a normalizar los elevados niveles de colesterol LDL, ayudan en la cicatrización de heridas, ayudan a prevenir infecciones, y también tienen potencial como adyuvante en el tratamiento del cáncer.
Cáncer
Beta-glucanos, como lentinano (derivado del hongo shiitake) y polisacárido-K, han sido utilizados como terapia inmunitaria para el cáncer desde 1980, principalmente en Japón. Investigaciones han demostrado que los beta-glucanos pueden ser antitumorales y ejercer actividad anticáncer. En un estudio con ratones, 1,3 beta glucanos han conseguido inhibir los tumores y metástasis hepáticas. En algunos estudios, los beta 1, 3 glucanos han potenciado los efectos de la quimioterapia. En un experimento de cáncer, utilizando ratones, la administración de ciclofosfamida, en conjunto con los beta 1, 3 glucanos derivados de levadura resultó en la reducción de la mortalidad. En pacientes humanos con cáncer gástrico avanzado, la administración de beta 1, 3 glucanos derivados de setas Shiitake, en conjunto con la quimioterapia resultó en tiempos de sobrevivencia prolongada.
Estudios preclínicos han demostrado que un producto de levadura β glucano soluble, cuando se utiliza en combinación con ciertos anticuerpos monoclonales o vacunas contra el cáncer, ofrece mejoras significativas en la sobrevivencia a largo plazo frente a anticuerpos monoclonales solos. Este beneficio, sin embargo, no es resultado del Betafectin potenciar la acción específica de la muerte de anticuerpos. La actividad antitumoral es debida a un mecanismo único que consiste en matar a los neutrófilos que están preparados con Betafectin y que normalmente no están implicados en la lucha contra el cáncer Una investigación reciente de Hong et al., demuestra que este mecanismo de acción es eficaz contra una amplia gama de tipos de cáncer cuando se utiliza en combinación con anticuerpos monoclonales específicos que activan el complemento que se une al tumor. El complemento permite a estos neutrófilos encontrar el tumor y unirse a ello, lo que facilita su muerte. Las células del sistema inmune son la primera línea de defensa del cuerpo y circulan en el organismo, ejerciendo una respuesta inmune contra organismos "extranjeros" (bacterias, hongos, parásitos). En general, los neutrófilos no están relacionados con la destrucción del tejido canceroso, porque estas células inmunes identifican el cáncer como "yo" en vez de lo identificar como extranjero o "no yo". Actualmente, en la inmunoterapia del cáncer participan los anticuerpos monoclonales y también vacunas, que estimulan la respuesta inmune adquirida, pero no hacen nada para cambiar la imagen del sistema inmunitario innato del cáncer como "yo". Así, los anticuerpos monoclonales por sí solos no participan o no inician la posibilidad de matar del sistema inmunitario innato, que es nuestro principal mecanismo de defensa contra las infecciones provocadas por bacterias y levaduras (hongos).
Dr. Gordon Ross y Dr. Václav Vetvicka, inmunólogos y investigadores respetados de cáncer en la Universidad de Louisville, descubrieran que un receptor en la superficie de estas células de inmunidad innata llamado Receptor del Complemento 3 (CR3 o CD11b / CD18) es el responsable de la unión a los hongos o a la levadura, permitiendo que las células inmunes los reconozcan como "no yo." Este receptor es un receptor de ocupación doble, ya que tiene dos locales de unión. El primer local es el responsable de la unión a un tipo de complemento, una proteína soluble en la sangre, conocida como C3 (o iC3b). C3 se adhiere a los agentes patógenos a que se han dirigido los anticuerpos específicos. El segundo local de este receptor se une a un hidrato de carbono de la levadura o de las células de los hongos, permitiendo que la célula inmune reconozca las levaduras y los hongos que sean "no yo". Los dos locales de estos receptores deben ser ocupados de modo a activar la célula inmune para destruir las levaduras u hongos. Existen dos obstáculos que impiden el uso de este mecanismo de acción contra el cáncer por parte de los neutrófilos. En primer lugar, el cuerpo no suele generar suficientes anticuerpos naturales para enlazar con el tumor, y esto impide la activación y el acoplamiento de lo complemento a la superficie de la célula del cáncer. Por lo tanto, los neutrófilos no se vinculan al cáncer a partir del local del primer receptor de CR3. El segundo obstáculo es que cuando la respuesta de los anticuerpos naturales se complementa con anticuerpos monoclonales (fijan el complemento y el enlace se produce en el primer local), los tumores no contienen en su superficie hidratos de carbono actuando como extranjeros y produciendo una "segunda señal" que permitan a los neutrófilos a reconocer el cáncer como "no yo". Otros receptores humanos han sido identificados como siendo capases de recibir señales de beta-glucanos, tales como Dectin-1, lactosylceramide, y scavenger receptores.
El Dr. Ross descubrió que un biofragmento procesado de Imprime PGG se une específicamente al local del segundo receptor CR3 en los neutrófilos. Cuando los neutrófilos se unen a los tumores, el Betafectin les permite "ver" el cáncer como si fuera una levadura o hongos patógenos y también proporciona la "segunda señal" para desencadenar la muerte. En resumen, el Betafectin hace con que los neutrófilos luchen contra el cáncer, mejorando la eficacia del complemento de activación de los anticuerpos monoclonales y vacunas a través de un mecanismo de diferentes muertes.
Diversas investigaciones han demostrado con éxito que la forma oral de levadura de beta 1,3 D-glucano tiene efectos protectores similares a la versión de la inyección, incluyendo la defensa contra las enfermedades infecciosas y el cáncer. Recientemente, se descubrió que la ingesta de glucano por vía oral puede aumentar significativamente la proliferación y activación de los monocitos de sangre de pacientes con cáncer de mama avanzado.
La tecnología tiene una amplia aplicación para el tratamiento del cáncer. Cada célula de un tumor canceroso tiene antígenos específicos en la suya superficie, y algunos de ellos son comunes a otros tipos de cáncer (Ejemplo: mucina 1 está presente en aproximadamente el 70% de todos los tipos de células cancerosas). Diversas inmunoterapias han demostrado que existen diferentes antígenos para la unión de anticuerpos monoclonales en las células tumorales. Esto se ha traducido en el desarrollo de cientos de anticuerpos monoclonales dirigidos a un antígeno específico diferente en las células cancerosas. En los estudios de investigación, el Betafectin ha mejorado la eficacia de todos los complementos testados que activaban los anticuerpos monoclonales, incluyendo cáncer de mama, de hígado y de pulmón (datos de la empresa). La magnitud de éxito varía de acuerdo con el anticuerpo monoclonal específico utilizado y el tipo de cáncer.
Prevención de la infección
Hasta ahora ha habido numerosos estudios y ensayos clínicos realizados con el β-glucano de levadura soluble y con el glucano. Estos estudios van desde el impacto de β-glucano en infecciones post-quirúrgicas nosocomiales hasta la función de β-glucanos de levadura en el tratamiento de las infecciones de ántrax.
Las infecciones post-quirúrgicas son un grave problema después de una cirugía mayor (en 25-27% de las cirugías hay infecciones post-cirugía). Las tecnologías de la Alfa-Beta llevaran a cabo una serie de ensayos clínicos en humanos en la década de 1990 para evaluar el impacto de la terapia con β-glucano para el control de infecciones en pacientes de alto riesgo quirúrgico. En el ensayo inicial de 34 pacientes fueron aleatoriamente (doble ciego, controlados con placebo) asignados a los grupos de tratamiento o placebo. Los pacientes que recibieron la PGG-glucano tuvieron significativamente menos complicaciones infecciosas que el grupo placebo (el grupo que recibió la PGG-glucano ha tenido 1,4 infecciones por paciente mientras que el grupo placebo ha tenido 3,4 infecciones por paciente). Algunos datos adicionales del estudio clínico han revelado que los pacientes que recibieron PGG-glucano tuvieran una necesidad menor de antibióticos intravenosos y tuvieran también estancias más cortas en la unidad de cuidados intensivos do que los pacientes que recibieron el placebo.
Un ensayo clínico posterior en humanos estudió más a fondo el impacto de β-glucano en reducir la incidencia de infecciones en pacientes quirúrgicos de alto riesgo. Los autores encontraron un resultado similar con un dose-response trend (dosificaciones superiores facilitaba mayor reducción de incidencias de infecciones que dosificaciones baja). En el ensayo clínico en humanos 67 pacientes fueron asignados aleatoriamente y recibieron un placebo o una dosis de 0.1, 0.5, 1.0 o 2.0 mg PGG-Glucano por kg de peso corporal. Infecciones graves ocurrieron en cuatro pacientes que recibieron el placebo, tres pacientes que recibieron la dosis más baja (0.1 mg/kg) de PGG-Glucano y solo una infección se observó con la dosis más alta de 2.0 mg/kg de PGG-Glucano.
Los resultados de un ensayo clínico en humanos en fase III demostraron que terapia de PGG-Glucano reducía graves infecciones post-operativas en un 39% después de operaciones no-colonrectales de alto riesgo. Este estudio se realizó en pacientes que ya estaban caracterizados como alto riesgo por el tipo de operación y eran más susceptibles a las infecciones y otras complicaciones.
En este punto del desarrollo de una forma inyectable de b-glucano (Betafectin PGG-Glucano) la mayoría de los científicos ya concluían que b-glucano derivado de la levadura promovía la fagocitosis y la muerte posterior de las bacterias patógenas. Un ensayo clínico en fase III se propuso y se llevo a cabo en treinta-y-nueve centros médicos en los EE.UU. participando 1,249 sujetos estratificados de acuerdo a pacientes quirúrgicos de cirugía colorectal o no-colorectal. El PGG-glucano fue dado una vez pre-operación y tres veces post-operación en 0, 0.5 o 1.0 mg/kg de peso corporal. Dentro de 30 días después de la cirugía el resultado medido fue infección grave o la muerte de los sujetos. Los resultados del ensayo clínico en humanos en fase III demostraron que la terapia inyectable de PGG-Glucano reducía infecciones graves post-operativas con un 39% después de operaciones nocolorectal de alto riesgo.
Se han realizado estudios con seres humanos y animales que aun más apoyan la eficacia de β-glucano en la lucha contra diversas enfermedades infecciosas. Un estudio en humanos ha demostrado que el consumo de partículas enteras de glucano en forma oral ha incrementado la capacidad de células inmunes a consumir un desafió bacteriana (fagocitosis). El numero total de células fagocíticas y la eficiencia de la fagocitosis en humanos sanos participantes en el estudio incrementó mientras consumían partículas comerciales de levadura de β-Glucano. Este estudio demostró el potencial de β-glucano de levadura en incrementar la velocidad de reacción del sistema inmune en los desafíos infecciosos. El estudio concluyó que el consumo oral de partículas enteras de glucano mejora la inmunidad natural.
Ántrax es una enfermedad que no puede ser probado en estudios en seres humanos por razones obvias. En un estudio realizado por el departamento de defensa canadiense, el Dr. Kournikakis demostró que la administración oral de levadura β-glucano dada con o sin antibióticos protege ratones contra infecciones de ántrax. Una dosis de antibióticos por vía oral junto con partículas enteras de glucano (2mg/kg de peso corporal o 20 mg/kg de peso corporal) durante ocho días de la infección con Bacillus anthracis protegía a los ratones contra la infección de ántrax durante los 10 días siguientes del periodo test. Los ratones tratados con solo antibiótica no sobrevivieron.
Un segundo experimento fue realizado para investigar el efecto de β-glucano de levadura por consumo en vía oral después de la exposición de los ratones a B. anthracis. Los resultados fueron similares a la exposición anterior con un 80-90% de la tasa de sobre vivencia a los ratones tratados con β-glucano, pero sólo el 30% para el grupo de control después de 10 días de exposición. La inferencia esperada es que resultados similares se observen en los seres humanos.
La exposición a radiación
β-glucano es un conocido modificador de la respuesta biológica (BRM) aislado de los polisacáridos de las paredes de las células de levadura y se compone enteramente de glucosa mediante enlaces β (1,3) en cadenas lineales con una frecuencia variable de enlaces β (1,6) formando cadenas laterales. La específica actividad hematopoiética se demostró por primera vez con β-glucano a mediados de la década de 1980 en forma análoga de granulocyte monocyte-colony factor estimulante (GM-CSF). La investigación se realizó inicialmente con partículas β-glucano y más tarde con β-glucanos solubles, todos los cuales fueron administrados por vía intravenosa a ratones. Ratones expuestos a 500-900 cGy (500-900 mrads) de la radiación gamma mostró una recuperación significativamente mayor de leucocitos en la sangre, plaquetas y glóbulos rojos cuando se administraba β-glucano en vía intravenosa. Otros informes mostraron que el β-glucano podía revertir la mielosupresión producida con fármacos quimioterapeuticos como fluorouracil, carboplatinum o ciclophosphamide. Por otra parte, la actividad anti-infecciosa de β-glucano combinado con su hematopoyesis actividad estimulante resultó en una mayor sobrevivencia en los ratones que recibieron una dosis letal de 900-1200 cGy de radiación.< Estudios in vitro mostraron que β-glucano podía mejorar la formación de colonias de granulocyte y megakaryocyte por hematopoietic progenitor de células madres cuando se utiliza en combinación con GM-CSF y interleukin-3 (IL-3), respectivamente.
En estudios originales se entregó glucano casi completamente por inyección. Posteriormente, numerosos estudios intentaron de evaluar la posibilidad de entregar glucano por vía oral, sin comprometer su actividad biológica,utilizando la vía oral como una alternativa más agradable. Un estudio realizado por Allendorf et al. demostró claramente que Beta glucano tipo oral tuvo efectos hematopoyéticos análogos a beta glucanos administrados por métodos intravenoso, el trabajo del grupo de Vetvicka demostró los mecanismos de transferencia del glucano a través el tracto gastrointestinal. Allendorf et al. demostró que partículas enteras de glucano administrado por vía oral funciona para acelerar la hematopoyesis después de irradiación de una manera análoga como β-glucano administrado por intravenosa. Experimentos por Cramer et al. o Vetvicka ha demostrado claramente que β-glucano estimula la hematopoyesis en ratones tratados con radiación. Actualmente, existe un renovado interés en la posible utilidad de β-glucano como un medicamento radioprotectora para la quimioterapia, la radioterapia y las emergencias nucleares, en particular porque glucano no sólo se puede utilizar como un tratamiento, sino también como profiláctico.
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